01
基因是怎样构成的？
当时有两种观点：一是DNA，即“脱氧核糖核酸”（DeoxyriboNucleic Acid，简称DNA），一是蛋白质（Protein）。两者都是在19世纪中后期发现的。
到了20世纪初科学家们已经认识到DNA是由磷（Phosphorus，P）、氢（Hydrogen，H）、氧（Oxygen，O），和氮（Nitrogen，N）4种元素组成的大分子，但对它的结构尚不清楚，也没有发现它有什么能支撑生命的功能。
蛋白质是由多个氨基酸组成的多肽聚合物（参见广东科学中心「院士说」| 原子为什么那么小？），是酶和细胞的基本组分。由二十多种氨基酸作为“字母表”组成的蛋白质应该比DNA更能携带大量信息。
所以许多科学家都在努力探索蛋白质作为基因的编码方式。
1940年加拿大科学家奥斯瓦尔德·艾弗里（Oswald Avery，1877—1955）通过一系列实验，证明细菌的繁殖不会受蛋白质降解酶的影响，但会被DNA降解酶破坏。
这表明了基因应该是由DNA，而不是蛋白质所构成。
1953年詹姆斯·沃森（James Watson，1928—）与弗朗西斯·克里克（Francis Harry Crick，1916－2004）发现了DNA的结构。（参见作者的科普书时间之旅 | 人类测度与纪量时间的历程）。
沃森出生于一个平民家庭，父亲是一个商人。他14岁就进入芝加哥大学（University of Chicago）学习，毕业后又去了印第安纳大学（University of Indiana）读博士。期间他认识了赫尔曼·穆勒（Hermann Joseph Muller，1890-1967）（参见如虚如实说 | 染色体与基因），并决心去研究基因。
1951年他在剑桥大学当博士后时与克里克共事。克里克比沃森大12岁。第二次世界大战时曾在军中服务，研发塑料地雷。
战后在政府的资助下到剑桥工作，转行研究基因。
1953年两人发现了DNA的双螺旋结构（图1），因此一举成名并获得了1962年的诺贝尔生理与医学奖。
1956年沃森回到美国在哈佛大学（Harvard University）任教，后到冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）任主任长达35年。2007年因故退休。
克里克一直做研究。1977年，他到了美国索尔克研究所（Salk Institute），在那里工作了20多年（参见广东科学中心「院士说」 | 想打新冠疫苗？一定要看这个），直到生命的最后一天还在修改文章。
图1，沃森和克里克发现DNA结构
DNA结构的发现只是第一步。在接下来的数十年间，科学家们深入研究，渐渐地破解了生命的密码。
如图2所示，在DNA双螺旋结构的骨架上有许多脱氧核苷酸链接。
脱氧核苷酸有四种：胸腺嘧啶（Thymine，简称T）、胞嘧啶（Guanine，简称C）、腺嘌呤（Adenine，简称A）和鸟嘌呤（Cytosine，简称G）。在生物学中它们都叫做碱基。
此外在链接时，T只与A配对，C只与G配对。因此，链接称为碱基配对。
DNA非常小（参见广东科学中心「院士说」| 原子为什么那么小？），双螺旋的直径约为2纳米（比头发丝细7万倍），螺距约为3.4纳米，两个碱基配对之间的距离约为0.34纳米。
按顺序排列的DNA碱基配对构成了基因。
图2，DNA结构
基因装在染色体中。
如图3所示，DNA的双螺旋结构（浅蓝色）盘绕在染色质（Chromatin）之上。染色质由多个组蛋白（Histone）构成（用不同的颜色表示）（图3（b））。
染色质形成串珠状的核小体（Nucleosomes），珠子的直径约为10纳米，DNA盘绕其上，连接核小体的DNA称为连接子DNA（图3（c））。
DNA盘绕的核小体串珠连接在染色质纤维（红色）上（图3（d））。成千上万的染色质纤维组构成染色体（图3（e））。
各种纤维蛋白填充在这些染色质纤维中间，保证每个串珠互不相连，同时也保证每条染色体占据细胞核中的特定区域，不与任何其他染色体重叠。
图3，染色体的结构
人类有大约2万个基因，分装在23对染色体中（参见如虚如实说 | 染色体与基因）。
最大的染色体是1号染色体，有2800个基因，由2.49亿个碱基配对组成。最小的染色体是22号染色体，有750基因，由5100万个碱基配对组成。
02
基因是怎样组建细胞的？
如上所述，细胞的主要组分是蛋白质和酶。
1960年代，三位法国科学家：弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob，1920—2013)、雅克·莫诺 (Jacques Monod，1910—1976) 和安德烈·利沃夫 (Andre Lwoff，1902—1994)，首先发现基因中有“操纵子”（Operon），这些基因片段会影响生成蛋白质所需要的酶，从而促进或阻遏蛋白质的形成。
这一发现揭示了基因怎样调控蛋白质的合成，非常重要，他们也因此获得了1965年的诺贝尔生理学与医学奖（图4）。
图4，法国科学家雅各布、莫诺和利沃夫因发现染色体中的操纵子而获得1965年的诺贝尔奖
今天我们知道一个完整的基因，包括结构基因、启动子基因、操纵子基因和调节基因。
结构基因包含了合成蛋白质的基因代码。它只占整个基因总量的2%左右。其他的基因都用作蛋白质合成的调控。
图5是合成蛋白质的过程：
（1）细胞核中的DNA将遗传信息转录（Transcription）到RNA（核糖核酸，RiboNucleic Acid，简称RNA）；
（2）RNA裁剪（Slicing）生成信使RNA（mRNA）；
（3）信使RNA从细胞核输出（Export）到细胞质中；
（4）信使RNA通过与细胞质中相应的氨基酸结合，指导合成（Translation）氨基酸长链（a.a.chain）；
（5）长链折叠（Folding）形成具有三维结构的蛋白质（参见广东科学中心「院士说」| 原子为什么那么小？）。
整个过程由启动子基因、操纵子基因和调节基因调控。人体中有约十万种不同的蛋白质（一个基因能生成多个蛋白），总数多达3万亿（3×10¹³）个，但这些蛋白质的合成过程大致相同。
图5，生产蛋白质的过程
03
基因是怎样调控蛋白质合成的？
美国科学家马丁·罗德贝尔（Martin Rodbell，1925—1998）首先发现了负责信息传递的“信号蛋白”（G蛋白）。
罗德贝尔生逢第二次世界大战，曾加入海军到欧洲参战。退役后得到政府的退伍军人奖学金继续深造并获得博士学位。
他在美国国家健康研究院工作时发现了G蛋白，这个蛋白控制着许多蛋白质的合成过程。
不久，美国科学家阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman，1941—）合成了这个蛋白质。两人因此获得了1994年诺贝尔生理学与医学奖（图6）。
图6，罗德贝尔（右）与吉尔曼（左） 荣获1994年的诺贝尔奖
后来科学家们发现多种信号蛋白，进而发现了细胞调控自身生长的方式。
胚胎生长需要时间，细胞分裂生长也需要时间。长得最快是细菌细胞，大约需要30分钟，酵母菌需要90分钟左右。
人体有多种不同的细胞，各种细胞的生长周期不同（参见如虚如实说 | 解密人类“生老病死”，从细胞研究中说起）。
最先研究细胞分裂生长周期的是美国科学家利兰·哈特韦尔（Leland Hartwell，1939—）。
1960年代末哈特韦尔开始用酵母菌来研究细胞如何控制自身的生长和分裂。他发现了100多个参与细胞周期控制的基因。他还发现细胞生长周期中会有暂停的时段，这些称为“检查点”（Check point）的时段为受损DNA的修复留出了时间。
英国科学家保罗·纳斯（Paul Nurse，1949—）发现了另一种控制细胞生长周期的基因，这个基因会指导生成一种酶，并借此启动细胞的生长周期。
另一位英国科学家蒂姆·亨特（Tim Hunt，1943—）在海胆中分离出了这种基因，并用实验证明了其作用。3人获得了2001年诺贝尔生理学与医学奖（图7）。
哈特韦尔
纳斯
亨特 图7，发现细胞生长周期的3位科学家
图8描述了一个完整的细胞周期（Cell cycle）。细胞周期分为中间期（Interphase）与有丝分裂期（M phase）两个阶段。
中间期又分为前期（G₁期）、合成期（S期）与后期（G₂期）。
而有丝分裂期则分为前期（Prophase）、前中期(Prometaphase)、中期（Metaphase）、后期（Anaphase），及末期（Telophase）5个阶段。
最终由一个母细胞分裂成为两个子细胞。这与弗莱明当年的描述基本一致。大多数细胞在分裂后会进入静息阶段，即G₀阶段（G₀ phase）。
图8，细胞周期
细胞有生命，有分裂生长也有衰老凋亡，有生也有死。
现代科学研究发现影响细胞衰老凋亡有多种原因，例如：
（1）DNA修复缺陷。DNA的碱基配对大约有十万分之一的概率会出错。为此生命早已进化出了一系列修复方法。
在DNA合成过程中，DNA聚合酶会“检查工作”，在一个被称为“校对”（Proofreading）的过程中修复大多数的错误配对。
在DNA合成后，在G₂阶段中还会再次检测碱基配对的错误，并通过化学逆转、切除修复和双链断裂修复等机制进行修复。
但这些方法都不能确保DNA的完全修复。DNA的缺陷会导致细胞的变异或凋亡。
（2）蛋白质调控机制缺陷。蛋白质调控机制缺陷会影响免疫细胞的生成及肿瘤抑制网络的运作，导致各种相关疾病的产生。
（3）染色体末端受损。染色体的末端叫做“端粒”（telomere）。端粒像一顶帽子戴在染色体上（图10）。它保护染色体不被降解、不互相粘连，并保证染色体能完整地被复制。随着年龄的增长端粒会不断缩短，此外疾病、身体虚弱、精神紧张也会导致端粒变短。端粒越短，保护力越低。
图10，端粒
（4）细胞构造出有缺陷的蛋白质。在细胞中各种蛋白各司其职，而且相互配合，不容有错。一旦出错，问题随之而来。例如细胞失去分裂生长功能，不再能分裂生长，或者失去控制，疯狂增长。有缺陷的蛋白质是癌症、老年痴呆症、囊性纤维化等疾病的主要原因。
细胞死亡经常发生。我们每人每天大约有3300亿个细胞死亡（其中以红血球代谢最多）。
细胞死亡的形式有两种：凋亡和坏死。
前者是程序性细胞死亡，由特定的信号通道来启动。
后者是意外死亡（由于缺血，受伤、中毒等）。
在身体表面或肠道内壁的死细胞会脱落并被丢弃。体内的死细胞则会被溶解并清除。
细胞死亡时，细胞壁会发生渗漏，细胞外部的物质进入细胞内部，酶开始作用分解细胞，血液中的白细胞像“清道夫”一样清理垃圾，它们一边吃掉死细胞（因此称为巨噬细胞），一边将其消化，把其中有用的物质如蛋白质、糖、脂等重新回收，剩下的废物则会送到肾脏或肝脏处理然后排出体外。
如果细胞凋亡越来越多，越来越快，人体也就衰老了。
